弗朗西斯·阿诺德本科时学的是航空航天，博士时学的是化学工程，博士后阶段学的是生物工程

诺贝尔化学奖揭晓前，就有人在朋友圈打趣说：生物学家们打起精神，物理学家们保持电话畅通啊！果不其然，今年的诺贝尔化学奖授予了美国生物化学家弗朗西斯·阿诺德（女）、美国科学家乔治·P·史密斯、英国生物化学家格雷戈里·保罗·温特爵士。弗朗西斯·阿诺德因其“酶类定向进化”方面的贡献获得一半奖金，另两位获奖者凭借“肽和抗体的噬菌体表现 ”的贡献分享另一半奖金。

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阿诺德获奖实至名归，也为曼弗雷德·雷茨感到遗憾

“原来在实验室改变基因是个缓慢的过程，自从有了弗朗西斯·阿诺德的酶类定向进化技术，只需几小时就可以在试管里面实现。”中科院上海有机化学所周佳海研究员告诉记者。

说到这一技术，除了弗朗西斯·阿诺德，还有两个人不得不提及。一个是威廉·斯戴摩，他在一家美国公司里发展了一项新的基因改组技术，通俗地说，即把基因随机打断掉，再把它们连接起来的时候，就会有基因扩增现象，比如A基因会和B基因在一起，形成一个新的组合，也就是基因可以在试管里重新“洗牌”。他的这一工作在1994年发表在《美国科学院院刊》，不过遗憾的是，威廉·斯戴摩已经于2013年去世了。

据介绍，弗朗西斯·阿诺德则发展了这一技术，她大胆地改变了聚合酶链式反应条件，这样基因在扩增的过程中就会产生随机突变，从而改变了氨基酸，蛋白质也就改变了。这就相当于在实验室里可以人工快速地进化蛋白质。之前的蛋白质工程主要是通过化学修饰或定点突变，对一个位点或多个位点进行修饰或替换，其中定点突变工作获得了1993年诺贝尔化学奖。“弗朗西斯·阿诺德的工作就像是一个‘黑盒子’，建立起了一个大型的生物催化剂数据库。”

这一工作有何意义呢？“就拿洗衣粉来说，以前去除污渍的蛋白酶，活性比较低，可能需要在热水下使用，现在催化效率提高了，只需少量就可以发挥作用，而且在冷水条件下就可以了。”周佳海说，对于化学家来说，借助这一技术，不仅可以使用新的酶催化剂，在实验室快速合成蛋白质，而且还可以“无中生有”地生物催化形成碳硅键、碳硼键，来实现之前地球上并不存在的反应。过去，很多生物体内的天然催化剂难以进入工业应用，定向进化技术通过改变其活性、热稳定性、有机溶剂耐受性使其可以广泛使用。

不过，弗朗西斯·阿诺德的这一技术，需要经过上万次筛选才能得到一个改良的生物催化剂，一些中小实验室受条件限制难以开展相关工作。如何让这一技术得到广泛应用呢？这就需要提到德国科学院院士、上海有机化学所名誉教授曼弗雷德·雷茨的贡献了。他通过对定向进化的数据统计和模型设计，建设了一个“聪明的库”，使得原来庞大的数据库变小了，只需筛选几百次，就能找到想要的生物催化剂。“这次，还是挺为曼弗雷德·雷茨感到遗憾的，毕竟他大大拓展了这一技术的适用性。美籍华裔科学家钱永健因为拓展了绿色荧光蛋白技术的应用，曾获得过2008年诺贝尔化学奖。”

“也许是因为涉猎了好几个不同学科，她比较敢于想象。”说到弗朗西斯·阿诺德的科研风格，周佳海从1999年就关注到了这位女科学家。据介绍，弗朗西斯·阿诺德本科时学的是航空航天，博士时学的是化学工程，博士后阶段学的是生物工程，她后来在加州理工学院工作，主攻方向是生物技术的进化，很快就晋升到了教授。    

弗朗西斯·阿诺德的个人生活比较坎坷，她本人患有乳腺癌症，多位至亲先后去世，但她献身科研，做出了出色的工作。“我在1999年曾通过邮件向她讨教过一些科学问题，尽管素未谋面，她友善大方地给予了回复，还介绍了她工作上的最新进展。”周佳海说。

噬菌体展示可用于药物和抗体的大量生产

三位获奖者中，乔治·史密斯发明了“噬菌体展示”的技术，而格雷戈里·温特则利用噬菌体展示技术生产了新的药物，可以用来中和毒素，对抗自身免疫性疾病和治疗转移性癌症。 

要了解噬菌体展示技术，首先要知道什么是噬菌体。“噬菌体是一种细菌病毒，它就像一个蝌蚪一样，头部是立体对称的，还长有一个‘尾巴’。”第二军医大学戚中田教授告诉记者。和其它病毒一样，噬菌体的遗传基因在头部，由蛋白质外壳包裹，噬菌体的“尾巴”用来抓住细菌，以便将遗传物质注入宿主——细菌的体内。当噬菌体在细菌体内大量增殖，就能够把细菌“吃掉”，这也是噬菌体名字的由来。因此，噬菌体本身也可以用于细菌感染的治疗。

噬菌体展示技术又是什么？据戚教授介绍，噬菌体展示技术是一种将外源肽或蛋白基因插入噬菌体特定蛋白基因，并在其表面进行融合表达的新技术。具体来说，噬菌体的“头部”是由两部分组成的，“颅骨”是蛋白质，“脑子”则是核酸基因。噬菌体展示技术好比将噬菌体的“脑子”拿出，在上面开刀，把药物或抗体的基因放入，再把噬菌体放入细菌中增殖。这样增殖出来的噬菌体表面展示有蛋白药物或抗体，从而能定向地、快速特异地生产所需要的药物或抗体。

靠着在细菌体内繁殖，一个噬菌体能够增殖出成千上万个，而改造过的噬菌体表面就带有抗体和蛋白药物。假定一种药物可以用来治疗肿瘤，但是要表达和生产十分困难。在这种情况下，若是使用噬菌体展示技术，把药物中的蛋白质基因和噬菌体基因连在一块，放到细菌里，不仅能够在噬菌体的表面有效展示，还能够进行大量生产。也因此，目前噬菌体展示技术已经用于生产新的药物和抗体，可以用来中和毒素，或是对抗自身免疫性疾病和治疗转移性癌症，这也是此次诺贝尔化学奖得主格雷戈里·温特的得奖原因。 

据了解，除了用于药物的生产，目前因噬菌体“特异性杀菌”、“易生长”、“适合基因操作改造”等特点，噬菌体疗法也已成为潜力巨大的医疗新途径。日前，一例超级细菌感染的患者在上海市公共卫生临床中心痊愈出院。这是继1958年余氵贺教授的噬菌体治疗案例以来的全国第2例，也是1994年医学伦理委员会制度建立后首次通过伦理审批的噬菌体治疗案例。患者是一位复杂性、反复性尿路感染者，致病菌是多耐药肺炎克雷伯菌（肺克），少数敏感的抗生素只能抑制细菌但无法根除。在辗转全国数家顶级医院进行抗生素治疗无效后，患者入组噬菌体治疗临床实验并最终痊愈。据了解，“上海噬菌体与耐药研究所”也已在复旦大学附属上海市公共卫生临床中心成立，该研究所也将针对泛耐药细菌性感染性疾病，建立新一代基于噬菌体疗法思路的感染快速检测和治疗体系，为降低感染性疾病的发病率和死亡率做出贡献。

【编辑：朱艳琳】